亞穩(wěn)晶型控制

在藥物固體形態(tài)研發(fā)過程中，亞穩(wěn)晶型具有特定的理化或藥理性質(zhì)，使其在部分應(yīng)用場景中比穩(wěn)定晶型更具有優(yōu)勢。但由于亞穩(wěn)晶型非熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型，轉(zhuǎn)晶風(fēng)險(xiǎn)高，因此需在一定條件下通過動(dòng)力學(xué)控制來進(jìn)行制備。

項(xiàng)目背景

某化合物穩(wěn)定晶型 Form B 原研專利被封鎖，而穩(wěn)定性、溶解性及生物利用度都較優(yōu)的亞穩(wěn)晶型 Form A 存在易成膠，結(jié)晶難控制，易向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變等問題，亟需開發(fā)適合的結(jié)晶工藝制備可開發(fā)亞穩(wěn)晶型 Form A。

項(xiàng)目流程

1.?多晶型研究

通過對(duì)該化合物多晶型現(xiàn)象進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：該化合物結(jié)晶過程中，油/膠首先轉(zhuǎn)化為亞穩(wěn)晶型 Form A，隨后 Form A 轉(zhuǎn)晶為穩(wěn)定晶型 Form B。通過溶液轉(zhuǎn)晶過程在線監(jiān)測與分析發(fā)現(xiàn)，Form B 成核為該轉(zhuǎn)晶過程中主要速控步驟，而亞穩(wěn)晶型 Form A 動(dòng)力學(xué)存在一定穩(wěn)定性。

基于這一前提，研發(fā)人員首先通過反應(yīng)結(jié)晶制備高過飽和度溶液，待析出膠態(tài)后，進(jìn)一步懸浮、烘干得到 Form A。

通過上述流程雖然能獲取亞穩(wěn)晶型 Form A，但轉(zhuǎn)化時(shí)間長，產(chǎn)品收率低，工藝穩(wěn)定性也較差，同時(shí)產(chǎn)物粉體性質(zhì)較差，不滿足后續(xù)的生產(chǎn)需求及制劑需求，因此需繼續(xù)開發(fā)其他更為合適的結(jié)晶工藝。

2.?晶體結(jié)構(gòu)分析

通過對(duì) Form A 和 Form B 進(jìn)行 MicroED 晶體結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，亞穩(wěn)晶型 Form A 為層狀結(jié)構(gòu)，而穩(wěn)定晶型 Form B 則為三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。

基于二者的結(jié)構(gòu)差異，研發(fā)人員通過向結(jié)晶體系中添加與 Form A 結(jié)構(gòu)相似的異構(gòu)體添加劑，阻斷三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成，從而抑制 Form B 的成核，制備 Form A。

但該方法需添加較多量的添加劑才能達(dá)到較好的 Form B 成核控制效果，而添加劑作為雜質(zhì)難以去除，因此也不滿足后續(xù)開發(fā)需求。

3.?結(jié)晶溶劑篩選與過程控制

隨后研發(fā)人員針對(duì)該化合物結(jié)晶過程，進(jìn)行了高通量溶劑與結(jié)晶方式篩選，通過篩選發(fā)現(xiàn)使用丙酮作為結(jié)晶溶劑時(shí)，成膠情況有明顯改善，同時(shí)丙酮溶劑中亞穩(wěn)晶型 Form A?懸浮穩(wěn)定時(shí)間更長。

基于這一前提，研發(fā)人員開發(fā)了丙酮溶劑中的兩步工藝流程：

a. 首先通過設(shè)置高溫及高過飽和度，來促進(jìn)亞穩(wěn)態(tài)反應(yīng)成核;

b.?然后通過低溫慢攪拌，抑制Form A轉(zhuǎn)晶，保證晶體生長。

最后通過上述兩步工藝流程，制備了粒度分布均勻，純度和收率均較高的亞穩(wěn)晶型?Form?A，且工藝穩(wěn)定性好，滿足后續(xù)生產(chǎn)及研發(fā)需求。

小結(jié)

亞穩(wěn)晶型結(jié)晶過程控制思路與策略：

結(jié)晶過程粒度優(yōu)化

藥物的晶體粒度對(duì)其溶解度、溶出度及制劑的加工性等性質(zhì)有直接影響，是藥物研發(fā)中的重要考量因素。因此晶體粒徑的調(diào)控及粒度分布優(yōu)化，是結(jié)晶工藝開發(fā)的重要部分。

項(xiàng)目背景

某化合物無水晶型 Form I，受后續(xù)研發(fā)影響，需將該晶型的粒徑從 D50=30μm 提高至 60μm。

項(xiàng)目流程

該化合物前期缺少晶型研究，研發(fā)人員補(bǔ)充快速晶型篩選研究后，發(fā)現(xiàn)該化合物存在多種溶劑合物和水合物，晶型控制難度較大，針對(duì)這一情況，研發(fā)人員以下述兩個(gè)方向進(jìn)行結(jié)晶工藝開發(fā)研究。

1.?目標(biāo)晶型晶種控制+過飽和度控制（緩慢降溫/滴加反溶劑）

研發(fā)人員通過選擇合適溶劑進(jìn)行緩慢冷卻結(jié)晶（降溫速率約0.1 oC /min）和溶析結(jié)晶，并在過程中添加目標(biāo)晶型Form I 晶種以嘗試獲取目標(biāo)無水晶型，但產(chǎn)物均為溶劑合物或水合物，晶型控制困難。

2.?晶型穩(wěn)定性研究+粒徑控制研究

針對(duì)上一研發(fā)方向中晶型控制困難這一問題，研發(fā)人員在不同溶劑中對(duì)目標(biāo)晶型進(jìn)行混懸實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)無水晶型Form I在難溶、微溶體系中穩(wěn)定性更好。

隨后研發(fā)人員選取溶解度和沸點(diǎn)適宜的微溶體系（乙酸乙酯），進(jìn)行升降溫循環(huán)結(jié)晶工藝開發(fā)，目標(biāo)晶型在所選溶劑體系一定時(shí)間內(nèi)可穩(wěn)定控制，且粒度有較為明顯的提高，最后通過綜合調(diào)控溫度范圍、升降溫速率、投料濃度、工藝時(shí)間，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)晶型的粒度提升目標(biāo)。

小結(jié)

結(jié)晶過程粒度優(yōu)化關(guān)鍵在于抑制成核、促進(jìn)晶體生長。

升降溫循環(huán)工藝特點(diǎn)

針對(duì)溶解度隨溫度變化存在一定差異的體系，其晶體溶解過程通常比晶體生長過程的動(dòng)力學(xué)更快，通過設(shè)計(jì)懸浮過程快速升溫、緩慢降溫的幾次升降溫循環(huán)后，可以在升溫過程中有效促進(jìn)細(xì)晶的優(yōu)先溶解，降溫過程中在懸浮顆粒的基礎(chǔ)上有效促進(jìn)晶體的生長，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品減少細(xì)晶、提高粒徑、粒度分布優(yōu)化、晶習(xí)優(yōu)化等目的。

生產(chǎn)過程晶型風(fēng)險(xiǎn)控制研究

生產(chǎn)中，雜質(zhì)晶型的存在可能會(huì)改變產(chǎn)品的物理和化學(xué)性質(zhì)，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此生產(chǎn)過程中需要嚴(yán)格控制雜質(zhì)晶型的產(chǎn)生，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，加強(qiáng)質(zhì)量控制。

項(xiàng)目背景

某化合物的目標(biāo)晶型 Form I 為塊狀晶體，而生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)多晶型雜質(zhì) Form II（針狀晶體），需充分研究 Form I 穩(wěn)定性，優(yōu)化結(jié)晶工藝，穩(wěn)定制備純相晶型支持生產(chǎn)。

項(xiàng)目流程

研發(fā)人員首先針對(duì)該化合物進(jìn)行晶型預(yù)測（CSP），計(jì)算結(jié)果顯示目標(biāo)晶型 Form I 比雜質(zhì)晶型 Form II 能量更低，F(xiàn)orm I 為最穩(wěn)定的晶型。

同時(shí)晶型篩選實(shí)驗(yàn)、晶型競爭懸浮實(shí)驗(yàn)及不同溫度點(diǎn)溶解度測試等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果證明，工藝溫度范圍內(nèi)目標(biāo)晶型 Form I 為熱力學(xué)更穩(wěn)定晶型。

綜合計(jì)算及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果，此項(xiàng)目以 Form I 結(jié)晶工藝穩(wěn)定控制為主要目的。

隨后對(duì)該化合物進(jìn)行溶劑體系篩選與工藝優(yōu)化:  

小結(jié)

結(jié)晶過程中多晶型風(fēng)險(xiǎn)研究應(yīng)注意以下兩個(gè)方面：

雜質(zhì)晶型的風(fēng)險(xiǎn)考察：

可在涵蓋工藝溫度范圍內(nèi)選擇不同溫度點(diǎn)，進(jìn)行工藝溶劑體系為主的混合晶型競爭性懸浮實(shí)驗(yàn)；根據(jù)必要性測試溶解度，對(duì)比分析熱力學(xué)穩(wěn)定性關(guān)系。

水合物風(fēng)險(xiǎn)研究：

針對(duì)工藝條件下的水合物風(fēng)險(xiǎn)，基于結(jié)晶工藝溫度范圍和溶劑體系，開展不同水活度、溫度下的無水物+水合物競爭懸浮實(shí)驗(yàn)。